65. KLUMPAR MED MERA

Karin hann avsluta sitt pass innan jag läste det hon kopierat in i mitt skrivprogram. Jag förväntade mig en nästintill färdig avhandling om molekylära dödsmekanismer - Karin är duktig - men fick ett sammelsurium av nya "ands" och "ors", mest hämtat från den vetenskapliga tidskriften Neuroscience. Beställer man oxfilé, men betalar för köttfärs, får man i bästa fall köttfärs - för att använda omskrivning från en pågående psykiatridebatt. Mitt uppdrag till min assistent var orimligt, otydligt och ej genomförbart på given tid - utan att dra några paralleller med landstingets upphandling av psykiatritjänster.

"Driver du med mig!? Det lilla jag förstod var väldigt intressant, men jag förmår inte förklara det för någon annan, vilket gör mig fruktansvärt frustrerad! Kram /Marie", löd mitt mail till min informationsinssamlerska. Det Karin hittat genom någon halvtimmes googlande gjorde mig också upprymd - det kändes som om någon out there hade riktigt ordentlig koll. Jag däremot, måste inse min begränsning och inte dyka så djupt bland molekylerna - den minsta enhet av ett ämne som uppvisar de för ämnet karaktäristiska kemiska och fysikaliska egenskaperna - annars ror jag aldrig iland detta projekt - med eller utan åror! Jag saknar för många grundstenar att stå på, jag måste finna för mig begripligt material! The ALS Association, ALSA, med sin hemsida alsa.org, kommer till min undsättning:

Proteiner är den viktigaste beståndsdelen i all biologi. De olika proteinernas uppbyggnad bestäms av instruktioner i våra gener; först binds ett proteins aminosyror ihop och sedan viks denna sekvens, för att få sin rätta form. Ett fel i den genetiska koden - en mutation - placerar fel aminosyra på fel plats, vilket kan medföra att proteinet felveckas och därför blir dysfunktionellt. Eller så kan den felaktiga kemiska sammansättningen sätta käppar i maskineriet på annat vis. Klart som korvspad!


Nu får de tidigare utlovade gnagarna slinka in. De är väl värda sin plats, för utan dem hade inte mycket varit känt om ALS på cellnivå. På engelska talas det om "rodents" och jag har sett både råttor och möss i artiklarna, men det får konsekvent bli "möss" för min del, enär de har färre bokstäver.

1980 genomfördes den första genöverföringen till mus med hjälp av mikroinjektionstekniken. Det är en komplicerad process som kortfattat innebär att en gen förs in i arvsmassan i befruktade musägg. Äggen placeras sedan i livmodern på mushonor där de utvecklas till musungar. Genom vävnadsprov kan det konstateras om genförändringen lyckats och de så kallade transgena mössen avlas sedan med varandra, så att man får fram en musstam där alla djur har samma genförändring.

1993 fann forskarna den genmutation som orsakar cirka 2% av de ärftliga fallen och sedermera identifierades ytterligare ett hundratal mutationer i denna gen, som alla förorsakar ALS. Genen visade sig koda för enzymet - ett protein som påskyndar biokemiska reaktioner utan att själv förbrukas - superoxiddismutas 1, allmänt kallat SOD1, som normalt skyddar celler från fria radikaler. Jag besparar er och mig en redogörelse för cellens oförmåga att bemöta denna oxidativa, nedbrytande process - denna ALS-teori har åtminstone tillfälligtvis lagts på is i labben. Man tror nu istället att muterat SOD1 orsakar ALS, inte genom att åstadkomma en funktionsförlust, utan genom att ha erhållit en ny, för cellerna giftig, egenskap. Möss som helt och hållet fått SOD1 bortmanipulerat blir nämligen inte sjuka, utan live on happily ever after! Sure!

Möss, där genen för muterat SOD1 stoppats in, får en ALS-liknande sjukdomsbild. Olika varianter av SOD1-musen är den absolut vanligaste ALS-musen, men allteftersom nya genmutationer upptäcks, ser andra transgena musungar dagens ljus - den senaste på väg heter TDP-43, om någon av er undrar. Forskarna kan också vidaremanipulera mössen, till exempel så att motorneuron får självlysande markörer i sina axon och sjukdomsförloppet därigenom kan följas på cellnivå i levande djur.

Som okunnig lekman har jag ofta känt en viss skepsis till dessa möss. Tänk, bara tänk, om de hyser någon egenskap som ger ett felaktigt resultat? Mice and men kanske inte är jämförbara? Varför ger så många kliniska studier som föregåtts av lovande försök i labben, inte förutspått resultat? Labbmössens ultimata hämnd! Jag har faktiskt under mina år sett ett par artiklar som ifrågasatt SOD1-musens gångbarhet - den ena hade synpunkter på avvikelser i fyrbentingens förlamning jämfört med tvåbentingens, har jag ett svagt minne av. Den professor jag ansatt i frågan, ansåg dock mössen vara tillförlitliga och bästa alternativet, så då är det säkert så. Nyligen har det dock påbörjats ansträngningar för att styra upp musförsöken och exempelvis ta med i beräkningen att det finns pojk- och flickmöss - detta kan jag dock ha drömt, för jag återfinner omöjligen uppgifterna.

Mössen har sällskap i ALS-labben. Bananflugan och människan är nära släkt, i alla fall på molekylnivå. Exakt samma gener styr tillväxten av flugornas trakéer och människans blodkärl! Även maskar och zebrafiskar används, men försök på gnagare är i alla fall hittills de vanligaste.


Ett kännetecken för ALS och många andra neurodegenerativa sjukdomar är onormala hopklumpningar - aggregat - av protein. Muterat SOD1-protein med skadad struktur kan klibba ihop med sig självt eller med andra protein, viktiga för cellens välmåga. En annan teori är att proteinklumparna täpper igen cellens avfallssystem avsett att föra bort skadade protein. En överbelastning av cellens sophanterare - lysosomer - som ni ska kunna, och proteosomer, som kan beskrivas som soptunnor eller kanske komposttunnor med lock i båda ändar, svävandes omkring i cytoplasman sörplandes defekta proteinkompisar. Oj, där tog visst fantasigenen över!

Från ALSA, som rapporterar ALS-nyheter till var och en som så önskar, kommer precis ett mail som delvis omkullkastar ovanstående teori. Jag måste då säga, att forskningen ligger i fas med mitt skrivande...

Ett forskarlag från UCLA och the University of Florida, Gainsville, tror sig ha kommit lösningen av SOD1-klumparna på spåren. Med hjälp av en mängd olika biokemiska metoder, har man skärskådat dessa aggregat och funnit att sammansättningen genomgående endast består av muterat SOD1 - något som förvånar, eftersom man förväntat sig inblandning av ett flertal protein. De nya rönen presenteras som positiva, eftersom klumparna befunnits mindre komplexa än befarat och man anser att sambandet SOD1-ALS kommit närmare sin förklaring.
"Vi kommer dock inte veta vad klumparna gör, förrän vi kommit på hur de förhindras från att bildas", uppges forskningsledaren säga.

Antingen är det något som inte klart framgår eller så behöver det putsas på presentationen av slutsatserna, tycks det mig!


En process som hämmar flödet i axonen och därmed eventuellt hade platsat bättre i föregående avsnitt, beskrivs i Scientific American. Jag har dock valt att klumpa ihop klumparna:

Neurofilament - ett protein som hjälper axon behålla formen, alltså i betydelsen strukturen - kan också klumpa ihop sig och täppa till flödet och därigenom strypa motorneuron. Mängden neurofilament i ett axon ökar av okänd anledning i takt med nervtrådens diameter - pretty obvious för en som inte fattar - och bara de grövsta axonen dör vid ALS, läser jag nu i Karins ihopsamlade text. Man lär så länge man lever!